Origem e classificação AGEs

Os AGEs podem ser classificados de acordo com sua origem. Takeuchi et al., 2004, reconheceram seis classes distintas de AGEs: os derivados de glicose (AGE-1), os derivados de outros carboidratos, como os de gliceraldeído (AGE-2), os de a-dicarbonila, como os glicoaldeídos (AGE-3), metilglioxal (AGE-4), glioxal (AGE-5), 3-deoxiglicosona (AGE-6).

Os agentes de glicação são: glioxal, metilglioxal e 3-deoxiglicosona são formados na glicação de proteínas por glicose.

O metilglioxal, presente em todas as células é considerado como o agente da glicação mais reativo. É formado também pela fragmentação de trioses fosfato e pelo catabolismo da acetona e de treonina.

O glioxal é também formado na peroxidação de lipídios.

A 3-deoxiglicosona pode ser formada a partir de glicose-3-fosfato.

Em alguns casos, a glicação está envolvida não somente com a glicose, mas também com compostos formados pela glicação por outros compostos já formados por glicoxidação. Por exemplo, a glicose pela via oxidativa pode gerar pentosidina e N- e- carboximetilisina; enquanto pela via não oxidativa pode gerar pirralina.

http://www.belsan.org/glycation.htm

AGEs glicotoxinas

É bem conhecido que o preparo dos alimentos a temperaturas elevadas (acima de 120°C) produzem glicotoxinas conhecidas como produtos finais de glicação avançada (AGEs, do inglês "Advanced Glycation End Products")( Thornalley, 2005; Uribarri et al., 2001). A produção destas glicotoxinas (exógenas) é dependente da temperatura, do tempo de preparo dos alimentos, do método de preparo e da composição dos alimentos (Thornalley, 2005; Uribarri et al., 2005). As reações que produzem as glicotoxinas exógenas e endógenas são conhecidas como reações de Maillard (Thornalley, 2005; Uribarri et al., 2005). As reações que produzem as glicotoxinas exógenas e endógenas são conhecidas como reações de Maillard (Thornalley, 2005; Uribarri et al., 2005).

Os produtos finais de glicação avançada (AGEs)são um grupo heterogêneo de moléculas, produzidas por glicação e oxidação in vivo. A glicação é a principal causa espontânea de dano a proteínas celulares e extracelulares em sistemas fisiológicos, acometendo cerca de 0,1 a 0,2% de resíduos de arginina e de lisina (Thornalley, 2002; Thornalley et al., 2003).

Glicotoxinas - absorção - Koschinsky, 1997

A extensão da absorção de produtos de glicação avançada (AGEs) não é totalmente conhecida (Deo et al. 2009). Continua o debate sobre a importância fisiológica de AGEs dietéticos. Está claro que os alimentos são fontes de AGEs, mas as proteínas altamente glicadas não podem ser digeridas eficientemente e AGEs que são absorvidos são principalmente aminoácidos glicados ou adutos livres de AGEs que são excretado rapidamente na urina de indivíduos com função renal normal (Koschinsky et al., 1997, Naudi et al., 2010). Os AGEs e adutos de oxidação portanto provavelmente são absorvidos de alimentos ambos como adutos de AGEs livre e peptideos ricos em AGE; os últimos parecem ser degradados eficientemente depois de absorção.

Avaliação da biodisponibilidade, cinética e eliminação renal de AGEs, derivados de alimentos, imunologicamente reativos em ambos os pacientes, saudáveis e diabéticos, com ou sem disfunção renal, foram estudados por Koschinsky et al., 1997.

A evidência aponta para um prejuízo marcante do sistema de eliminação de AGEs derivados de alimentos em diabéticos com doença renal, fazendo menção ao risco desta população. Estudos têm estabelecido que indivíduos com disfunção renal são incapazes de excretar eficientemente as glicotoxinas na urina (último gráfico), resultando em aumento anormal das concentrações de AGEs no sangue e em tecidos. Como pode ser observado no último gráfico.

Em indivíduos normais, a excreção pela urina ocorre chegando a normalidade dentro de algum tempo; segundo pode ser observado no gráfico anexo. Em diabetes com micro e macro albuminúria, os AGEs permanecem mais tempo na circulação antes de serem excretados; terceiro e quarto gráfico.

Estes estudos, evidencia a promoção de AGEs pelo calor em dietas humanas, conduz a questão do impacto da ingestão diária de AGEs derivados de alimentos, especialmente no contexto de existência de nefropatia diabética.

Um crescente corpo de evidências sugerem que muitos dos efeitos da hiperglicemia nos tecidos, vascular e renal, de diabetes são mediados pelos produtos de interações glicose-proteína ou glicose-lipídeo, chamados produtos finais de glicação avançada (AGEs). Estas interações conduzem a formação de intermediários instáveis, reativos que facilmente formam ligações cruzadas covalentes intra- e intermoleculares ou produtos de glicoxidação. Ambas as meias-vidas e o microambiente interno da proteína ou lipídeo ditam o número e estágios de modificações por AGE presentes, estendendo-se de intermediários reativos a AGEs tardios (não reativos).

O clearance urinário de AGEs correlaciona diretamente com clearance de creatinina (Ccr); então pessoas com diabetes mellitus (DM) e doença renal apresentam níveis séricos de AGEs elevados e excreção urinária de AGEs reduzida. AGEs reativos podem facilmente formar ligações cruzadas com componentes de tecido ou do plasma, por exemplo, lipoproteína de baixa densidade (LDL) ou colágeno, sobrecarga de AGEs e danos associados agravam com doença renal diabética.

Produtos de glicação avançada ou produtos da reação de Maillard também são formados em alimentos durante aquecimento. Estudos de biodisponibilidade oral de tais produtos em dietas definidas glicose/caseína ou glicose/glicina, estimada em aproximadamente 10%. Conhecidos, inicialmente, somente por reduzir o valor nutricional de proteínas, o impacto da ingestão de AGE de vida longa não era considerado como uma fonte potencial de toxidade. Principais obstáculos para estudar a biologia do processo inclui a natureza instável e heterogênea dos compostos químicos envolvidos e o leque da metodologia envolvida.
A ingestão constante de AGEs derivados de alimentos serve como uma fonte permanente de glicotoxinas, adicionada diariamente à carga total do corpo.

AGE presente em alimentos persistem ao processo digestivo e são transportados, como partículas de peso molecular menor para dentro da corrente sangüínea, com pequenos peptídeos e aminoácidos presentes na digestão, diretamente proporcional à quantidade ingerida. Embora não mais que 10% de AGEs ingeridos são contidos no espaço intravascular, uma porção adicional provavelmente é distribuída ao espaço extravascular junto com os AGEs formados endogenamente. Consistente com afirmações prévias, entretanto, 70% dos AGEs ingeridos escapam da absorção, provavelmente devido à documentada resistência de ligações cruzadas de AGE à hidrólise ácida ou enzimática no trato digestivo. As glicotoxinas ingeridas diariamente são retidas em vários tecidos ao longo do tempo.
Animais alimentado com dietas modificadas, com AGEs, por 12 meses, apresentaram aumento do rim e do fígado e pigmentação cumulativa nestes órgãos, resultando em lesões aceleradas, renal e vascular, típicas do diabetes(Koschinsky et al., 1997).

Somente 1/3 dos AGEs absorvidos que aparecem no soro foi detectado, 48h depois, na urina; os outros 2/3 permanecem indeterminado. Embora uma porção pode, possivelmente, ser excretado lentamente.

Koschinsky T, He C, Mitsuhashi T, Bucala R, Liu C, Buenting C, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glicotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94(12):6476-9.

Os produtos de glicação avançada (AGEs) são gerados nas fases finais da reação de Maillard nos alimentos e nos sistemas biológicos (Chuyen, 2006). Os produtos de glicação avançada (AGEs) são um grupo heterogêneo de compostos que se formam continuamente no corpo. É também conhecido, no entanto, que formam as AGEs durante o cozimento dos alimentos, principalmente como resultado da aplicação de calor (Uribarri et al 2005). AGEs exógenos, ou seja, glycotoxinas, estão presentes em alguns alimentos e são absorvidos pelo trato gastrointestinal (Kandarakis Diamanti-E et al. 2009). Somoza, 2005, mostrou que pelo menos 30% da dose ingerida de compostos de baixo peso molecular são absorvidos. AGEs adutos livres são a principal forma molecular pelos quais os AGEs são excretadas na urina (Thornalley, 2005).
Dados relativos ao trânsito metabólico para compostos de Amadori, classificados como produtos iniciais da reação de Maillard (MRPs) são conhecidos, como, por exemplo, lisina de frutose. Para ratos e seres humanos, as porcentagens de ingestão livre versus proteína ligada à frutose-lisina excretada na urina foram encontrados dentro da faixa de 60-80% e 30-10%, respectivamente. A quantidade de radioatividade ingerida, absorvida e excretada na urina foi encontrada em níveis variando de 16 a 30% e 1-5% para premelanoidins e melanoidinas, respectivamente (Faist; Erbersdobler 2001).
Nos fluidos convencionais para diálise peritoneal (DP), no curso da DP, 3-DG e glioxal são absorvidos pelo organismo e, assim, pode contribuir para o pool sistêmico de compostos carbonílicos reativos (Bender et al. 2005); levando à formação de produtos de glicação avançada (AGEs) in vivo (Somoza, 2005).
A medida em que AGEs dietéticos são absorvidos pelo trato gastrointestinal (TGI) e seu possível papel na iniciação e promoção da doença são atualmente de grande interesse (Ames, 2007).
Os AGEs da dieta podem desempenhar um papel importante na gênese de doenças crônicas associadas com inflamação subjacente (Uribarri et al 2005). AGEs, também chamado glicotoxinas, são encontrados em excesso em situações patológicas, como diabetes mellitus e insuficiência renal, e também no envelhecimento ou após a absorção de alimentos que contenham produtos glicados (Boulanger et al., 2006).

Níveis circulantes de AGEs após dieta com altos e baixos níveis de AGEs

Fig. - Níveis circulantes de AGEs correspondentes a dieta com AGEs / Mudanças nos marcadores inflamatórios durante 6 meses de exposição

BL – base line sAGE – AGE no soro AGE-LDL no soro

H-AGE – Dieta com alto teor em AGE sMG - Metil glioxal no soro TNF no soro

L- AGE – Dieta com baixo teor em AGE CRP - Proteina C reativa VCAM-1 no soro

A restrição de AGEs na alimentação se correlaciona à supressão dos níveis séricos de marcadores de doença vascular e de mediadores inflamatórios diretamente envolvidos no desenvolvimento das degenerações diabéticas (VLASSARA et al., 2002). Estudos clínicos em humanos comprovaram uma associação positiva entre o consumo de alimentos fritos, assados ou grelhados e as concentrações séricas de AGEs, de marcadores inflamatórios e de AGE-LDL (VLASSARA et al., 2002; URIBARRI et al., 2003; CAI et al., 2004; STIRBAN et al., 2006).

A patogenicidade de AGEs endógenos, derivados da glicose em tecidos humanos tem sido assunto de intensa investigação ao longo de 30 anos. Como reportado em literatura recente, os efeitos pluripotentes de AGEs estende-se da ativação de gene múltiplo aos bem estabelecidos efeitos pró ateroscleróticos e glomeruloscleróticos envolvendo modulação de citocinas e fatores de crescimento, oxidação lipídica e albuminúria. De significância particular tem sido a realização que o processo de degradação de AGEs ligados a tecidos expõe um novo pool de intermediários de AGEs previamente interno e altamente reativo na circulação, considerados como glicotoxinas. Alguns destes derivados de AGEs no soro são capazes de reagir com novas proteínas (como LDL, colágeno, α2-microglobulina), propagando modificações oxidativas ou formando novas ligações cruzadas de AGEs in vitro e in vivo.

Cicratização de feridas e dietas com alto AGEs

O consumo aumentado de derivados de AGEs da dieta pode ser um retardador significativo de fechamento da ferida em ratos diabéticos; a restrição de AGEs na dieta pode melhorar a cicatrização prejudicada em diabéticos (M Peppa et al., 2003).

O fato de aminoguanidina, uma hidrazina nucleofílica, ter se mostrado eficiente inibidora da formação de AGEs, levando à diminuição de formação de placas arteroscleróticas e prevenção da nefropatia em diabetes induzido em ratos