SEXTA-FEIRA, 3 DE JUNHO DE 2011
http://diabetesunb.blogspot.com/2011/06/ages-produtos-finais-da-glicacao.html

AGE´S - Produtos finais da glicação avançada
Olá pessoal! Enquanto vocês estão na farra nessa sexta à noite, eu estou aqui postando no blog de biobio! Hoje, vou falar sobre os AGE´s(advanced glycation end-procuts, em inglês), um tema pouco conhecido, mas muito importante para a compreensão da clínica da diabetes.

Os AGE´s são produtos formados por interações amino carbonila, de natureza não-enzimática, entre açúcares redutores ou lipídeos oxidados e proteínas, aminofosfolipídeos e ácidos nucléicos.A formação de AGE´s ocorre naturalmente e age sobre moléculas de meia-vida longa, como o colágeno. Um dos melhores indicadores de que a formação de AGE´s pode estar acontecendo em níveis anormais é a hemoglobina glicada, discutida no meu último post. Esses produtos estão relacionados a diversas complicações que ocorrem na diabetes.

Os AGE´s são formados pela ligação de um açúcar redutor ao grupo amino-terminal de um aminácido, como é o caso da hemoglobina glicada. A hemoglobina glicada, uma estrutura instável, é classificada como produto de Amadori. Uma característica desses produtos é a presença de grupos carbonila reativos, que se condensam com grupos aminas primários disponíveis, gerando os produtos da glicação avançada (AGE´s). Existe também uma via alternativa de formação dos AGE´s, que inclui a oxidação de açúcares e lipídeos, gerando compostos dicarbonílicos intermediários altamente reativos. Esses compostos dicarbonílicos reagem com outras substâncias, principalmente, aminoácidos, gerando a formação de AGE´s. Por exemplo, a oxidação da glicose promove a produção de metilglioxal e glioxal, que reagem com aminoácidos para formar AGE´s. (Veja o vídeo abaixo)




Além da formação de AGE´s endógenos, essas substâncias podem ser absorvidas do meio externo, principalmente através do fumo e da dieta. O fumo promove a volatização de substâncias relativas aos AGE´s e sua inalação pelos pulmões. O preparo de alimentos com baixa umidade e altas temperaturas, ou seja, fritos, cozidos ou grelhados, potencializa a formação de AGE´s.

O mecanismo de ação das AGE´s é bastante complexo. Em uma visão geral, pode-se dizer que eles precisam ligar-se a receptores, denominados RAGE´s, que são imunoglobulinas. Os genes promotores desses receptores estão associados ao fator nuclear kB( NF-kB). Esse fator nuclear está presente no citoplasma ligado a um inibidor, o IkB. Para ser liberado e translocado para o núcleo, é necessário que ocorra a fosforilação e degradação do seu inibidor. O sinal para que isso ocorra é a associação dos AGE´s com os RAGE´s. No núcleo, é realizada a transcrição do NF-kB, o que promove um aumento da expressão de seus genes alvo. Esses genes alvo codificam endotelina-1(substância vasoconstritora), VEGF( fator de crescimento do endotélio vascular) e citocinas pró-inflamatórias. O RAGE é altamente ativo em células endoteliais, macrófagos, monócitos e células musculares lisas, sob condições de aumento de AGE.

Os AGE´s estão diretamente relacionados às complicações diabéticas. As complicações vasculares devem-se a produção de endotelina-1, uma substância vasoconstritora e da inibição do óxido nítrico e da prostaciclina, substâncias vasodilatadoras. Além disso, eles promovem a oxidação das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), que se acumulam na parede dos vasos, atraindo macrófagos, que obstruem os vasos. Esses fatores relacionam-se principalmente à hipertensão e a arterosclerose.

Os AGE´s, associados ao seu receptor, também promovem a síntese do fator de crescimento do endotélio vascular, que estimula a neovascularização e a angiogênse, fatores relacionados a retinopatia diabética. A nefropatia diabética, por sua vez, ocorre devido ao estímulo a produção do fator de crescimento beta (TNF beta), responsável pelo aumento da síntese de colágeno, que contribui, em parte, para o espessamento da membrana basal. Esse espessamento da membrana basal promove uma compressão nos capilares e diminui a área em que ocorre a filtração do sangue, prejudicando essa função exercida pelo rim. O espessamento da membrana basal deve-se também às células mesangiais, que estão aderidas aos capilares dos glomérulos renais e possuem receptores para os AGE´s. A associação dos AGE´s com esses receptores promove um aumento na síntese de colágeno tipo IV e de proteínas da matriz. (Veja o vídeo abaixo)



Os diabéticos apresentam dificuldade de cicatrização, uma vez esta depende da deposição de uma parte da matriz extracelular para o fechamento da ferida. O complexo AGE-RAGE estimula a síntese de fator de crescimento alfa (TNF alfa) e metaloproteinases, que degradam a matriz e limitam o fechamento da ferida. A neuropatia diabética, outra complicação da diabetes, deve-se principalmente a desmielinização dos nervos. A alta taxa de glicose no sangue favorece a formação da mielina glicada, que é mais suscetível a ação de macrófagos, que podem ser estimulados a secretar proteases, o que provoca a desmielinização do nervo. A desmielinização do nervo é também conseqüência da associação da mielina aos AGE´s, que podem se ligar a outras proteínas, como alguns tipos de imunoglobulinas, gerando uma reação autoimone, que provoca a desmielinização do nervo. Além disso, a neuropatia diabética pode estar associada ao espessamento dos vasos sanguíneos provocado pelos AGE´s.

Percebe-se, então, a abrangência de ações dos AGE´s no nosso organismo e os riscos que eles trazem para os diabéticos. Por isso, estão sendo procurados tratamentos para esses produtos, que consistem em impedir a formação dos produtos de Amari, detoxificação de intermediários dicarbonílicos, diminuição de absorção dos AGE´s, entre outros métodos. É uma área extremamente promissora para tentar encontrar melhores soluções para as complicações causadas pela diabetes.

Referências Bibliográficas:
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302008000600005
http://www.scielo.br/pdf/rbp/v22n1/v22n1a08.pdf
http://www.phoenixpeptide.com/catalog/pnxfoget.php?id=pnxnews_000000366&title=Compound&sum=Function