55-RAGE e sRAGE

Maior expressão do receptor para produtos finais de glicação avançada  está associada a baixa circulação de isoformas do receptor solúvel no diabetes tipo 2.

Xystus H. L. Tam, Sammy W. M. Shiu, Lin Leng, Richard Bucala, D. John Betteridge and Kathryn C. B. Tan. . Clinical Science (2011) 120, (81–89) (Printed in Great Britain)

AGEs e RAGE

Ramasamy, Ravichandran et al.Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology. 2005; 15(7): 16R–28R.

Fig. O receptor dos produtos de glicação avançada para os produtos finais de glicação avançada (AGE-RAGE) e um ciclo vicioso de perturbação celular e lesão tecidual: implicações para o envelhecimento, a inflamação, neurodegeneração, e complicações da diabetes. Nós supomos que estimulada pelo stress oxidação e pela geração das espécies reativas de oxigénio (ROS), estímulos inflamatórios, danos físicos, os ataques de intermitente ou (sustentada) hiperglicemia, AGE formação é um primeiro passo fundamental em uma ampla gama de configurações da lesão.

Uma vez formados, tais focos de AGE criam um nicho para a amplificação de estresse caminhos.

Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) desempenham papel importante na patogênese das doenças vasculares. Processos inflamatórios, estresse oxidativo e hiperglicemia aumentam a sua taxa de formação, promovendo a interação prolongada destes com os seus receptores, resultando em uma maior expressão do receptor e da ativação de cascatas próinflamatórias e pró-coagulantes, culminando em disfunção vascular. Variantes do gene do receptor dos produtos finais de glicação avançada (RAGE) podem alterar esta rota de eventos, pois alteram a sua expressão, sendo consideradas alvos de interesse em recentes estudos.

Publicações sobre AGEs

O número de publicações científicas sobre as AGEs têm aumentado astronomicamente na última década.

Nas décadas dos anos 1970, 1980, 1990 e 2000, o número de artigos sobr AGEs listados no PubMed foi de 0, 21, 978 e > 3.700, respectivamente.

Somente na década de 1970, foi reconhecido que a reação de Maillard ocorre lentamente in vivo, geralmente um processo denominado glicação.

No final dos anos 1970, os pesquisadores começaram a entender os estágios da reação de Maillard, como processos que medeiam as complicações do diabetes e algumas alterações teciduais que ocorrem com o envelhecimento.

AGEs são formados continuamente no corpo humano e a taxa de formação é acelerada em certas doenças.

No entanto, quando o receptor de AGEs (RAGE) foi caracterizado em 1992, ficou claro que a ligação de AGEs ao RAGE não acelera a depuração e degradação de AGEs, mas induz a sinalização post-receptor, incluindo ativação do fator nuclear -kappa B via NF-kB e MAP quinases, com disfunção celular prolongada e destruição tecidual localizada.

Na época, a importância da alimentação como uma fonte exógena de AGEs foi amplamente descartada devido à suposta má absorção de AGEs. No entanto, em 1997, Koschinsky e seus colegas demonstraram que aproximadamente 10% de AGEs dietéticos são absorvidos nos seres humanos.

Os estudos controlados realizados em seres humanos dentro da década passada forneceram evidências, sugerindo que a dieta é uma fonte de exposição aos AGEs.

Esses estudos epidemiológicos sugerem que adultos mais velhos com elevada circulação CML, um bem caracterizado AGE, estão em maior risco de rigidez arterial, doença renal crônica, anemia, força da musculatura esquelética pobre e desempenho físico, cardiovascular e mortalidade por todas as causas. Evidência para um papel de AGEs em Envelhecimento.

O receptor para os produtos finais de glicação avançada (RAGE) é um membro multiligante da superfamília de imunoglobulinas de moléculas de superfície celular. Ele media interações de glicação avançada de produto final (AGE), de produtos de glicooxidação não enzimática de lipídeos/proteínas que acumulam no plasma e tecidos de pacientes com diabetes.

Título das postagens AGEs e RAGE

Caros leitores, observo hoje quantas postagens sobre AGEs e RAGE neste blog, devido ir escrevendo e postando conforme o aumento de complexidade, conforme meu entusiasmo e interesse por este assunto apaixonante. Estas postagens merecem uma rearrumação para melhorar o entendimento. Mas, a importância do assunto provoca este efeito. Creio que quando estiver preparada modificarei estas postagens, para que haja uma melhor sequência. Aguardem-me. Por enquanto, desculpem-me o transtorno de ter que ler tantas postagens.

Para aquelas pessoas que estão lendo sobre este assunto pela primeira vez, digo apenas que trata de substâncias formadas, principalmente pelo aumento da temperatura, entre proteínas, lipídios e carboidratos, nos alimentos e no organismo, estando intimamente relacionadas ao envelhecimento e as doenças crônicas.

209- Novas conclusões sobre AGEs em alimentos
208- AGEs em alimentos
207- AGEs
203- Restrinção de AGEs dietéticos
202- Pentosidina - afirmativas resultantes de resultados experimentais
201- Aductos de glicação
176- Mount Sinai Medical Center - AGEs
177- Poster: AGEs e doenças crônicas não transmissíveis
156- Poster: AGEs e as complicações diabéticas
155- Poster: AGEs e as complicações diabéticas
154- Poster: AGEs e Alzheimer
153- Poster: Formação de AGEs e seu impacto na disfunção endotelial
152- Poster: Fármacos antiglicantes: Potenciais inibidores de AGEs
151- Poster: PIRIDOXAMINA: UM POTENCIAL INIBIDOR DE AGEs
149- Espécies reativas de glicação - estresse dicarbonílico
142- AGEs RAGE
133- Bloqueio do RAGE pelo AGE-R1
132- AGEs e complicação do diabete
131- Distúrbios metabólicos dos rins/ AGEs
130- Important glucotoxicity pathways contributing to diabetic complications.
128- Associações entre leite, AGEs e doenças crônicas
101- AGEs - RECOMENDO A LEITURA
86- AGEs e Alzheimer
85- Alzheimer: Neuropatologia
84- ALZHEIMER Y PROTEINA TAU
71- AGEs e envelhecimento da pele
70- Resumo Diabetes e AGEs - Seara...
68- Marcadores químicos para avaliar as modificações de proteínas e lipídios alimentares
65- AGEs e métodos de cocção (processamento)
56- Postagens sobre AGEs
55- RAGE
52- Glicação não enzimática
51- AGEs e diabetes
50 - Consequências da excessiva produção de produtos de glicação avançada
49- AGEs
48- RAGE
47- Bio-distribuição e metabolismo de AGEs derivados de alimentos
46- Bio-distribução e metabolismo dos Produtos de Amadori
42- REPERCUSSÕES FISIOLÓGICAS DE PRODUTOS DE GLICAÇÃO AVANÇADA (AGEs) DIETÉTICOS
40- Conteúdo AGEs em alimentos, segundo a quantidade de carboidratos e lipídios
39- Conteúdo de CML segundo ASSAR et al, 2009
38- CONTEÚDO DE PRODUTOS DE GLICAÇÃO AVANÇADA (AGES) EM ALIMENTOS, segundo Golberg et al 2004
37- Rotas de formação e produtos finais de glicação avançada (AGE) de relevância à reação de Maillard in vivo.
36- Metabolismo do metilglioxal pela glioxalase
35- Absorção, formação endógena, eliminação de adutos de glicação protéica livres
34- Envolvimento dos AGEs
33- Reação de Maillard, Degradação de Strecker e formação de ligações cruzadas
31- Maillard Reaction
30- Resumo: PRINCIPAIS ANTI-GLICANTES NATURAIS: POSSÍVEIS MECANISMOS DE ATUAÇÃO E EFEITOS
29- Resumo: CONTRIBUIÇÃO DOS PRODUTOS FINAIS DE GLICAÇÃO AVANÇADA (AGEs) DIETÉTICOS NO DESENVOLVIMENTO DA ATEROSCLEROSE
28- Resumo: PRODUTOS DE GLICAÇÃO AVANÇADA E A DOENÇA DE ALZHEIMER
26- Formação de toxinas durante o processamento de alimentos
14- Formação de AGEs - uma das alterações ocorridas no processamento de alimentos e no organismo humano.
3- Substâncias Tóxicas nas Frituras
2- Leia Nossos Trabalhos Publicados - 2008 e 2009
43- Reação de Maillard
12- INTERNATIONAL MAILLARD REACTION SOCIETY (IMARS)
4- Livro Reação de Maillard nos alimentos e medicamentos- 2009

Restrinção de AGEs dietéticos

Doenças crônicas constituem atualmente problema de saúde pública, entre os mecanismos relacionados a essas desordens está à expressão de gens influenciada pelo estresse oxidativo (OS). Doenças crônicas constituem atualmente problema de saúde pública, entre os mecanismos relacionados a essas desordens está à expressão de gens influenciada pelo estresse oxidativo (OS). Doenças crônicas constituem atualmente problema de saúde pública, entre os mecanismos relacionados a essas desordens está à expressão de gens influenciada pelo estresse oxidativo (OS).

A cultura dietética moderna incentiva uma nutrição excessivamente gordurosa, no sentido de proporcionar mais flavor e cor, principal fonte exógena de AGEs. Assim dieta pobre em AGE proporciona redução considerável em marcadores de inflamação e disfunção vascular. Entretanto, consumo excessivo de AGE promove estado de elevado estresse oxidativo e dicarbonilas, esta carga vence os mecanismos naturais de defesa anti-AGE, tais como sistema antioxidante submisso ao OS elevado que substitui a homeostase livre de OS (VLASSARA 2005).

A chave do sistema de defesa contra acumulação de AGE é o sistema receptor de AGE, que pode ser dividido em dois ramos: um associado ao OS e efeitos inflamatórios aumentando a formação de AGE, representado por RAGE, outro envolve detoxicação de AGE e supressão de OS e inflamação, representado por AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3 e receptores scavenger.

Assim, evidências sugerem possível relação inversa entre toxicidade aumentada de AGE e expressão suprimida de AGE-R1. Expressão excessiva de AGE-R1 promove atividade degradativa de AGE, confirmando o papel ativo de AGE-R1 na circulação de AGEs. E de acordo com as propriedades, AGE-R1 é considerado um supressor de AGE. Portanto, os efeitos dos receptores de detoxicação de AGE podem ser ineficientes em níveis de AGEs cronicamente elevados e o pool total de AGEs exceder a saturação limite de receptores. Exposição de 4 gerações consecutivas de camundongos a dieta pobre em AGE resultou num aumento linear da expressão de receptores supressores de AGE ( VLASSARA 2005).

Estudos realizados com camundongos mostraram que a restrição em AGE é tão eficiente quanto restrição calórica na expectativa média de vida prolongada, mas sem a necessidade de restringir a ingestão calórica para obter tais efeitos. Os efeitos de dieta restrita em AGE atribuídos à redução da carga glicoxidante acumulada deve ter ajudado a descomprimir os mecanismos nativos de defesa antioxidante/anti-AGE. Assim, é fato que a estrutura dietética/social moderna proporciona consumo excessivo em AGEs e relacionados oxidantes, podendo representar um fator independente para inadequado OS crônico e fator inflamatório, com o passar do tempo facilita o surgimento de doenças complexas relacionadas ao envelhecimento. Por isso, uma redução no consumo de AGE possivelmente resulta numa expectativa de vida saudável prolongada (VLASSARA 2005).

Restrição de glicotoxinas dietéticas reduz excesso de AGEs em pacientes com insuficiência renal (URIBARRI 2003)

Existe extensa literatura relacionando AGE circulante com doença aterosclerótica e são encontrados elevados níveis de AGEs em pacientes com insuficiência renal independente de diabetes. A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes de diálise, este aumento de risco vai além dos fatores de risco tradicional, por isso é importante esclarecer mecanismos envolvendo AGEs e o desenvolvimento de terapias eficientes (URIBARRI 2003).

Neste caso, o aumento de AGEs pode ser através da redução da limpeza renal ou através do aumento da formação endógena de AGE gerado pelo elevado estresse oxidativo . Em pacientes com ou sem diabetes ou doença renal, a modulação de AGE dietético modifica os níveis de AGEs circulantes. Enquanto que durante a diálise peritoneal também ocorre formação modesta de AGE na cavidade peritoneal, com isso há maior relação entre os níveis de AGEs dialisados e circulantes e os AGEs consumidos na dieta, confirmando a afirmação que AGE dietético é um importante contribuinte para o pool de AGE do corpo ( URIBARRI 2003).

Um estudo testou a contribuição de AGEs dietéticos em indivíduos com disfunção renal e não diabéticos, para isso mensurou-se os níveis de AGE antes e depois da randomização do estudo. O resultado observado em dieta alta em AGE foi o aumento de CML do soro, MG do soro, CML-LDL, CML-apo-B, e CML dialisada; enquanto que na dieta com baixo teor de AGE houve redução do rendimento do dialisado diário e urinário de CML e derivados MG (URIBARRI 2003).

Estudos mostram que níveis de AGEs circulantes diminuem depois da restrição de AGE dietético em pacientes diabéticos com função renal normal. E em pacientes diabéticos com dieta pobre em AGE houve redução dos marcadores de inflamação no soro (URIBARRI 2003).

É praticável a restrição de AGE dietético como terapia a pacientes com insuficiência renal devido à toxicidade de AGEs aos tecidos vitais e a morbidade e mortalidade associada a sua acumulação. Este tipo de intervenção deve ser aplicado a pacientes em hemodiálise ou pacientes com disfunção renal crônica em geral (URIBARRI 2003).

No diabetes, os níveis de AGEs aumentam como resultado da hiperglicemia crônica. O receptor melhor caracterizado para AGEs é o RAGE. A interação AGE-RAGE induz ativação e secreção de várias citocinas via ativação de fatores como o fator nuclear κB, levando a um processo pró-inflamatório.

Mount Sinai Medical Center - AGEs

A redução da ingestão de alimentos transformados e fritos baixa os riscos relacionados à saúde e restaura as defesas do corpo.

Um estudo do Mount Sinai Medical Center considera que uma intervenção dietética, como cortar o consumo de alimentos fritos e processados irá reduzir a ingestão de toxinas do corpo e chumbo para benefícios da saúde global. New York, NY / 04 de novembro de 2009.

O objetivo deste estudo é explorar a eficácia de baixo AGEs Dietéticos, uma nova intervenção, com base na ingestão reduzida de glicotoxinas (AGEs), sobre a inflamação e as principais doenças crônicas do envelhecimento, tais como diabetes, vasculares, renais e doenças de Alzheimer.

"AGEs são um grupo de moléculas formadas no corpo e nos alimentos durante a preparação, por aquecimento. Nós temos mostrado previamente que os AGEs ingeridos, aumentam significativamente a inflamação e estresse oxidativo. Os estudos prospectivos a longo prazo são planejados para determinar se essa intervenção pode afetar os resultados da doença em pacientes com nefropatia diabética." Helen Vlassara.

Glicação, oxidação, inflamação, fritar, grelhar, assar, partículas tóxicas, carne, alimentos processados a alta temperatura, membranas mucosas, sistema de circulação, o corpo reage, diabetes, doença cardíaca, doença renal, doença de Alzheimer, cérebro, articulações, realçadores de sabor, coloração e envelhecimento, tem a ver com os produtos finais da glicação avançada , Proteínas.

"O foco deste estudo é a identificação de fatores de risco não genéticos e genéticos associados com a doença de Alzheimer (AD). Fatores de interesse particular incluem muitos dos fatores que já estão associadas com a doença cardiovascular, incluindo o colesterol, o consumo de gordura saturada, e níveis de atividade física. Outros fatores incluem o gene da E apolipoproteina e história familiar de demência. Estaremos investigando esses fatores em uma população de indivíduos idosos não-dementes. Estamos interessados neste grupo, principalmente porque estes indivíduos enfrentam um risco muito elevado para o AD que comumente surge em idade muito avançada, e esta população é um grupo pouco estudado em relação ao AD. Os trabalhos anteriores do nosso grupo, e de outros grupos, indicaram que fatores genéticos têm um papel reduzido na explicação do surgimento da AD em idades muito atrasado no início. Os sujeitos neste estudo são seguidos para avaliar as alterações cognitivas em seu estado cognitivo e de quaisquer outros fatores da vida. Nós supomos muitos dos mesmos fatores associados à doença cardiovascular será igualmente associado com o risco da doença de Alzheimer. Portanto, o aumento do LDL colesterol podem aumentar o risco de AD e aumento do HDL colesterol pode diminuir o risco da doença de Alzheimer."

Dra. Vlassara realizou extensa pesquisa inovadora em áreas tão diversas como a aterosclerose, doença renal, e distúrbios do sistema nervoso central, como acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer. Seu trabalho ajudou a definir um dos principais mecanismos que induzem ao envelhecimento e doenças relacionadas ao diabetes: o processo de modificação espontânea de proteínas, lipídeos e ácidos nucléicos de glicoses, conhecido como glicação.

Seus estudos têm definido: a) a substância química e à toxicidade celular da glicação avançada; b) um sistema de receptor que reconhece moléculas AGE modificadas (receptor de AGEs); c) fator genético que influencia a função de receptor de AGEs.

A ativação celular através deste receptor contribui para a disfunção vascular, renal, e neuronal em condições de superacumulação de AGEs, como no envelhecimento, diabetes ou insuficiência renal. Esses fatores, combinados com AGEs ambiental, por exemplo. A dieta e o fumo do tabaco, pode contribuir para a lesão tecidual, levando à doença degenerativa crônica. Os estudos da Dra. Vlassara aplica-se a uma ampla gama de biologia molecular, cultura de células, e as abordagens de origem animal para confirmar uma relação de causa e efeito entre as AGEs e patologia. Paralelamente, eles também produziram novos quantitativos e métodos de diagnóstico sensível e altamente eficazes terapias que estão sendo testados.

Fonte: http://www.mountsinai.org/

AGEs RAGE

Clique na imagem, duas vezes, para facilitar a leitura.

Fonte:

Naudí et al. Glicación de proteínas mitocondriales, estrés oxidativo y envejecimiento. Rev Esp Geriatr Gerontol 2010.

Uma propriedade fundamental dos AGES é a sua capacidade para ativar o receptor para produtos de glicação avançada (RAGE), um receptor de transdução de sinal da superfamília das imunoglobulinas.

Fonte:

Sims et al. HMGB1 and RAGE in Inflammation and Cancer. Annu. Rev. Immunol. 2010. 28:367–88.

RAGE pode ligar-se a estruturas diversas, moléculas que incluem não apenas as AGEs, mas também se ligam ao DNA e RNA em uma maneira seqüência-independente, HMGB1, um membro da matriz de proteínas da família S100, e as proteínas fibrilares que incluem a β-amilóide. A associação de ligantes com RAGE resulta em uma complexa cascata de transdução de sinais que conduzem à ativação celular.

Se HMGB1 é liberado de qualquer células apoptóticas ou necróticas ou células ativamente induzida por citocinas, HMGB1 pode, potencialmente, vincular e associar com outras moléculas. Pode vincular HMGB1 ao DNA e RNA e através de sinais da RAGE.

Alta mobilidade do grupo de proteína B1, também conhecida como proteína de alta mobilidade do grupo 1 (HMG-1) e anfoterina, é uma proteína em seres humanos que é codificado pelo gene HMGB1.

A morte celular por necrose através da inflamação, entretanto fornece uma morte celular por apoptose importante sinal para a indução de tolerância.
RAGE é um multiligante, receptor vincula moléculas estruturalmente diversas, incluindo não só HMGB1, mas também os membros da família S100 e β-amilóide.

Ativação de RAGE está envolvida na inflamação estéril, assim como no câncer, diabetes, e na doença de Alzheimer.

ESTRUTURA HMGB1
HMGB1 é uma proteína relativamente pequena de 215 resíduos amino ácido.

Estruturalmente, a proteína está organizado em três domínios distintos.
No núcleo, HMGB1 é uma proteína não histona ligada DNA- e serve como um componente estrutural facilitar a montagem de complexos de nucleoproteínas
HMGB1 moléculas associadas e interação diferencial com as moléculas da superfície celular.Se HMGB1 é liberado de qualquer células necróticas ou apoptose ou está ativamente induzida por citocinas, HMGB1 potencialmente pode ligar para e associar com outras moléculas.

Além disso, HMGB1 é implicada em outras doenças caracterizadas por

morte celular e danos, incluindo diabetes e a doença de Alzheimer. Oxidativo stress da célula também tem importantes implicações para o papel de HMGB1.
HMGB1 pode ligar ao DNA e RNA e através de RAGE. HMGB1 também pode vincular a IL-1β e através da
IL-1R/IL-1RAcP complexos ou associar com lipopolissacarídeo e ativar TLR4. Quando HMGB1 está associado com o nucleossomo, liberado durante a necrose secundária, TLR2 é preferencialmente envolvidos. HMGB1 também foi relatado para vincular TREM-1 (desencadeante receptor, expresso em células mielóides-1). Trombospondina e também se ligam a CD24 HMGB1 e pode fornecer importantes negativo sinais de regulamentação para inibir a coagulação HMGB1 mediada e inflamação.

RAGE é um receptor e do receptor multiligante. RAGE pode vincular a diversidade estrutural moléculas que incluem não só os AGEs, mas também DNA e RNA que se ligam de uma forma independente de seqüência, HMGB1, uma matriz de proteínas S100 membro da família, e de proteínas fibrilares que incluem β-amilóide. O associação de ligantes com resultados RAGE em uma complexa cascata de transdução de sinal que conduz à ativação celular. A ligação de AGEs ao RAGE aparece mediadores inflamatórios - pró-inflamatórias, porém, e "upregulates" TNF-α, IL-6 e óxido nítrico. Assim, a estimulação do RAGE através AGEs pode contribuir para diversas condições patológicas e doenças.

AGEs também pode ligar a outros receptores, incluindo a RAGE-R1 e lisozima, que facilitam a degradação e eliminação de AGEs.

Fonte:

Katz et al. Periodontal disease and the oral-systemic connection: “Is it all the RAGE?” Quintessence Int 2010;41:229–237.

Amplos estudos relataram a associação entre doenças periodontais, um persistente processo inflamatório, e outras doenças crônicas, como doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, doença de Alzheimer e câncer.

O receptor de glicação avançada produtos finais (RAGE) é um receptor multiligante expresso em membranas celulares diferentes, inclusive células imune, endotelial e epitelial e células do sistema nervoso central. Este receptor, que é freqüentemente associada a respostas pró-inflamatórias, tem sido demonstrado ser ativado por ligantes diferentes, tais como alta mobilidade de grupo caixa-1 (HMGB1/amfoterina), fibrilas amilóides, Mac-1 (Integrina Mac-1), bem como produtos da glicação avançada (AGEs). Estudos recentes indicam que a sinalização através de RAGE foi apontada como uma condição subjacente em diversas patologias, incluindo a doença periodontal, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, doença de Alzheimer, câncer e condições de distúrbios neurológicos. A expressão de RAGE foi elevada em doentes periodontal tecidos gengivais em comparação com o periodonto de tecidos saudáveis. Presume-se que ligantes endógenos para RAGE que são liberados como parte da resposta do processo inflamatório do resultado da doença periodontal em uma interação ligante-receptor sustentado, o que resulta em mais alta regulação de RAGE.

"Nossa hipótese é que devido a essa interação, dar aos AGEs um impacto forte nos tecidos, estimulando processos ligados à inflamação e suas conseqüências. Nós supomos que os AGEs causam perturbações em um grupo diverso de doenças, como diabetes, inflamação, neurodegeneração e envelhecimento. Assim, propomos que alvejando este caminho pode representar um passo lógico na a prevenção / tratamento das seqüelas destas doenças." Vlassara

RAGE é expresso por uma variedade de tipos de células incluindo epiteliais, endoteliais e células musculares suave, assim como linfócitos, monócitos, e neurônios. Uma vez ativado, RAGE pode provocar ativação celular com a geração de dos principais mediadores pró-inflamatórios, incluindo indução de estresse oxidativo, citoquinases, a adesão moléculas (quimiotaxia) e metaloproteinases de matriz.

Estudos clínicos têm mostrado recentemente que o aumento dos níveis plasmáticos de RAGE solúvel (Srage) estão associados com um risco reduzido de doença arterial coronariana, hipertensão arterial, síndrome metabólica, artrite, Alzheimer.

Bloqueio do RAGE pelo AGE-R1

Endocitose e degradação do AGE

Lu G et al. Advanced glycation endproduct (AGE) receptor 1 is a negative regulator of the inflammatory response to AGE in mesangial cells. PNAS, 2004; 101(32): 11767-72.

Fig. - Diagrama da interação entre a AGE-R1 e RAGE. Expressão aumentada de AGE-R1 aumenta a ligação e degradação de AGE, inibe RAGE mediada pela ativação de RAS-MAPK-NF-B-MCP1 e, assim, impede a nefropatia diabética.

O RAGE promove e é promovido pelo OS celular. A expressão de RAGE, ao contrário AGE-R1, é encontrado elevada em diabetes e outros estados de alta OS espécies, o que implica um contínuo produção de espécies reativas de oxigênio reativo e AGEs, resultando em ativação de RAGE e assim por diante. Este ciclo pode inclusive alterar o fenótipo da célula, obscurecendo propriedades de outro receptor ou empobrecimento do sistema antioxidante celular. A ativação pode ser restringida por um interruptor de chave - o AGE-R1.

Elevada expressão de RAGE em câncer, incluindo o carcinoma de próstata já está bem documentado e é mediada pelo domínio V do RAGE. Além da correlação entre a expressão de RAGE alta e metástase, o conhecimento na função de RAGE no câncer de próstata é limitado. Foi identificado AGEs sobre células invasiva e não invasiva cancerosas da próstata, mas não integrinas, ou amfoterina, como parceiros de interação do RAGE.

Important glucotoxicity pathways contributing to diabetic complications.

Clique na imagem para facilitar a leitura.

O dano no órgão pode ser acionado por hiperglicemia extracelular e intracelular, ambos. O aumento da glicose extracelular leva a glicosilação não-enzimática de proteínas e subseqüente formação de produtos de glicação avançada (AGE) que interagem com o receptor para AGE (RAGE) sobre a membrana plasmática e promove a produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS).

A glicose intracelular aumenta comanda a atividade mitocondrial, o aumento da atividade da proteína quinase C (PKC) e promove o aumento da NADPH oxidase. Através do fluxo na via poliol, todos os que têm muitos efeitos no metabolismo celular e do fenótipo.

Esta figura destaca as conseqüências da excessiva produção de ROS na vasculatura. Os ROS são mediadas por uma série de vias de sinalização e fatores de transcrição. Células do rins, olhos e sistema nervoso.

Calcutt, N.A., Cooper M.E., Kern, T.S. e Schmidt, A. M.Therapies for hyperglycaemia-induced diabetic complications: from animal models to clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8(May): 417-430.

Os AGEs "são importantes biomarcadores para o envelhecimento, a longo prazo, e relacionadas com a idade, estados de doenças crônicas como diabetes, doenças cardiovasculares, a doença de Alzheimer, doença autoimune, e câncer."

RAGE

Análise quantitativa de expressão de RAGE de mRNA nos tecidos humanos saudáveis.

Clique na imagem para facilitar a leitura.

Esquemática representação do RAGE e a geração de algumas de suas isoformas comumente encontrados no pulmão. Além de sua forma de longo comprimento (mRAGE), RAGE também existe em uma forma solúvel (sRAGE), que não possui domínios transmembrana e citoplasmática encontrada em mRAGE. Produção de sRAGE isoforma, quer seja através de clivagem proteolítica, que dá lugar à RAGE clivado(cRAGE) ou resulta em um forma denominado C-truncado RAGE secretoras endógena (esRAGE).

Buckley, Stephen T. and Ehrhardt, Carsten. Review Article. The Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE)and the Lung. Journal of Biomedicine and Biotechnology. Volume 2010, Article ID 917108, 11 pages. doi:10.1155/2010/917108

Postagens sobre AGEs

1. O que são AGEs?

http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/blog-post.html
2. Como são formados? Várias vias de formação

http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/blog-post.html
3. Fatores que favorecem a formação. http://lucitojal.blogspot.com/2010/02/metabolismo-do-metilglioxal-pela.html
4. Formação no alimento e no organismo

http://lucitojal.blogspot.com/2010/02/formacao-de-ages.html
5. Exemplos de AGE’s conhecidos e identificados http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/blog-post.html
6. Absorção e excreção

http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/bio-distribuicao-e-metabolismo-de-ages.html

http://lucitojal.blogspot.com/2010/02/blog-post.html
7. Tabela de quantidade de AGE nos alimentos

http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/conteudo-de-cml-segundo-assar-et-al.html

http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/blog-post_01.html

8. Ação: pró inflamatório, etc http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/ages.html
9. Receptores RAGE /Scavenger http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/rage_16.html
10. Age e patologias

http://lucitojal.blogspot.com/2010/02/envolvimento-dos-ages.html
11. AGE e Diabete

http://lucitojal.blogspot.com/2010/03/blog-post_11.html
12. Age e Alzheimer

http://lucitojal.blogspot.com/2010/02/produtos-de-glicacao-avancada-e-doenca.html
13. Age e doenças cardiovasculares http://lucitojal.blogspot.com/2010/02/contribuicao-dos-produtos-finais-de.html
14. Age e envelhecimento
15. Anti-glicante http://lucitojal.blogspot.com/2010/02/principais-anti-glicantes-naturais.html

RAGE

O receptor para produtos de glicação avançada (RAGE) é um membro da superfamília das imunoglobulinas de moléculas de superfície celular. Como um receptor de reconhecimento de padrões capazes de se ligar uma grande variedade de ligantes, que normalmente é expresso em níveis baixos em condições fisiológicas normais na maioria dos tecidos.

RAGE é um multiligante; sendo os produtos finais de glicação avançada (AGEs) os ligantes mais conhecidos. O receptor RAGE interage com ligantes estruturalmente distintos, mas com conformações semelhantes, permitindo reconhecimento de uma variedade de seqüências primárias de resíduos de aminoácidos; este fato demonstra a importância do entendimento da estrutura do sítio de reconhecimento dos ligantes de RAGE (Schmidt et al., 2000).

RAGE foi inicialmente identificado e caracterizado por sua capacidade de ligar-se a produtos de glicação avançada (AGEs), adutos formado por glicoxidação que se acumulam nos distúrbios como diabetes. Posteriormente, o RAGE também tem demonstrado ser um receptor de reconhecimento de padrões, reconhecimento de famílias de ligantes ao invés de um único polipeptídeo ligantes, incluem fibrilas amilóides, amfoterinas, S100/calgranulinas e Mac-1.

Através da interação com ligantes, como os produtos finais de glicação avançada (AGEs), o RAGE ativa vias pró-inflamatórias e pró-coagulantes, além de gerar estresse oxidativo, promove uma série de respostas celulares envolvidas principalmente nos processos inflamatórios e complicações associadas ao diabetes e a doença cardiovascular (Nagaraj et al., 1996; Miyata et al., 1997). Os AGEs constituem um grupo heterogêneo de compostos responsáveis por efeitos adversos, incluindo redução de atividade enzimática, danos a ácidos nucléicos, formação de ligações cruzadas (cross-linking) entre proteínas, além de indução de vias citotóxicas, através do RAGE (Brownlee, 1994).

O receptor RAGE é expresso em baixa concentração em vários tipos celulares, como células endoteliais vasculares, musculares lisas, glomerulares, macrófagos e monócitos (Brett et al., 1993). Em situações de acúmulo dos seus ligantes, bem como em estresse, envelhecimento normal, diabetes, insuficiência renal, processos inflamatórios ou doença de Alzheimer (Yan et al., 1996; Nishikawa et al., 2000; Schmidt e Stern, 2000; Hudson et al., 2002), a expressão de RAGE é extraordinariamente aumentada na retina, nas células glomerulares (epiteliais e mesangiais) e na aorta (Ritthaler et al., 1995; Soulis et al., 1997; Schmidt e Stern, 2000).

Vários estudos indicam um possível efeito dos polimorfismos do gene RAGE como mediadores de função alterada do receptor, associando-os às complicações micro-vasculares e macro-vasculares do diabetes (Ding e Keller, 2005). Contudo, em sua maioria, os polimorfismos de RAGE são responsáveis por alterações de baixa freqüência em regiões codificadoras ou ainda estão localizados em regiões não codificadoras (Poirier et al., 2001). Este pode ser o motivo de a maioria dos estudos de associação que investigam a relação entre os polimorfismos de RAGE e complicações do diabetes, apresentarem ainda resultados negativos ou controversos.

Estudos de freqüências destes polimorfismos do gene RAGE têm se mostrado os mais promissores em associações com doenças onde existe um componente imunológico e inflamatório importante.

Estudos in vitro mostram que a presença do genótipo SS em macrófagos está associada com o aumento da afinidade entre AGEs e RAGE, amplificando a resposta pró-inflamatória mediada por interleucinas (IL-1α, IL-6) e pelo TNFα (fator de necrose tumoral α). Estes dados corroboram a hipótese de que o genótipo SS (homozigoto) pode estar relacionado com a resposta inflamatória anormal em complicações vasculares (Hudson et al., 2002).

Esquemática representação do RAGE e a geração de algumas de suas isoformas comumente encontrados no pulmão. Além de sua forma de longo comprimento (mRAGE), RAGE também existe em uma forma solúvel (sRAGE), que não possui domínios transmembrana e citoplasmática encontrada em mRAGE. Produção de sRAGE isoforma, quer seja através de clivagem proteolítica, que dá lugar à RAGE clivado(cRAGE) ou resulta em um forma denominado C-truncado RAGE secretoras endógena (esRAGE).

O sRAGE é uma isoforma com provável ação supressora da ativação e sinalização de RAGE, pois é capaz de ligar e seqüestrar ligantes de RAGE sem promover a transdução de sinal (Ding e Keller, 2005). Esta isoforma solúvel de RAGE é resultado da conservação de parte do intron 9 que introduz um códon de parada na proteína, eliminando as regiões codificadas pelos exons 10 e 11, que codificam a hélice transmembrana e a cauda citosólica, transdutora de sinal (Schmidt et al., 1994; Yonekura et al., 2003; Ding e Keller, 2005). Esta isoforma é o chamado RAGE solúvel (sRAGE) que conserva parte do intron 9 (Schmidt et al., 1994; Yonekura et al., 2003; Ding e Keller, 2005). A proteína sRAGE é uma provável supressora da ativação e sinalização de RAGE, visto que seqüestra seus ligantes impedindo a transdução de sinal celular feita pela cauda 35 citosólica que está ausente, evitando dessa forma os efeitos da interação ligante-RAGE (Ding e Keller, 2005)

Representação esquemática da estrutura do receptor RAGE. Fonte: adaptado de Schmidt e Stern (2000). Segundo Schmidt e Stern (2000) o receptor RAGE é uma proteína de aproximadamente 45 kDa, membro da superfamília das imunoglobulinas de superfície celular. A região extracelular de RAGE consiste de três domínios de imunoglobulina: um N-terminal do tipo V (variável), seguido por dois do tipo C (constante) estabilizados por pontes de enxofre internas entre resíduos de cisteína. Uma única região transmembrana fixa o receptor RAGE na membrana e uma pequena cauda citosólica de 43 resíduos de aminoácidos altamente carregada, interage com as moléculas de transdução de sinal citosólicas.

Além dos AGEs, outros ligantes de RAGE incluem os polipeptídeos S100/calgranulinas e as anfoterinas, com efeitos ainda pouco elucidados após a interação com RAGE. No entanto, sabe-se que ambas desempenham papel durante o desenvolvimento normal e em inflamação do tecido nervoso (Hudson et al., 2002).

Além disso, os polipeptídeos S100/calgranulinas são citocinas da resposta próinflamatória e as anfoterinas participam da migração e invasão de tumores (Schmidt et al., 2000). Selkoe (1994) mostrou que a proteína β-amilóide, formada através da proteólise da proteína amilóide, também é um dos ligantes de RAGE, sugerindo o envolvimento deste receptor na doença de Alzheimer. Neste mesmo estudo foi demonstrado que RAGE atua como mediador do transporte da proteína β-amilóide através da barreira hemato-encefálica contribuindo para o seu depósito na membrana basal de vasos sangüíneos.

Sugere-se um papel potencialmente importante para o receptor na manutenção da homeostase do pulmão. Elevação nos níveis RAGE tem sido implicado na patogênese de uma variedade de doenças pulmonares, incluindo câncer e fibrose.

Na maioria dos tecidos adultos saudáveis, o RAGE é expresso com um baixo nível basal. O aumento da regulação do RAGE tem sido associada a uma gama diversificada de eventos patológicos, de aterosclerose à doença de Alzheimer.

MICHELLE DA CUNHA TORRES. VARIABILIDADE GENÉTICA DO GENE DO RECEPTOR PARA PRODUTOS FINAIS DE GLICAÇÃO AVANÇADA (RAGE) EM INDIVÍDUOS COM PÊNFIGO FOLIÁCEO ENDÊMICO. Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Ciências - Bioquímica da Universidade Federal do Paraná, como requisito parcial à obtenção do grau de Mestre em Ciências - Bioquímica. CURITIBA, 2009.

Stephen T. Buckley and Carsten Ehrhardt. The Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) and the Lung. Artigo de Revisão. Journal of Biomedicine and Biotechnology. Volume 2010 (2010).

RAGE

Entre os receptores para produtos de glicação avançada (AGE, advanced glycation end products) mais estudados está o receptor para produtos de glicação avançada (RAGE ou AGER), que pertence à família das imunoglobulinas. Está complexado com o polipeptídeo lactoferrina, o que permite a internalização e transcitose dos AGE para o sub-endotélio (HUDSON et al., 1998). Segundo Schmidt e Stern, 2000, o receptor é uma proteína de aproximadamente 45kDa.
A interação AGE-RAGE desencadeia uma transdução de sinal, com ativação
da transcrição de vários genes, resultando em disfunção celular, formação de
espécies reativas de oxigênio e ativação celular do fator NK-κB (HUDSON et al.,
1998). A resultante da estimulação do RAGE favorece o processo aterogênico e
trombogênico. Outras moléculas também podem interagir com o RAGE (proteínas
fibrilas β-amilóides, S100/calgranulinas e anfoterina), caracterizando-o como um
receptor multiligante (SCHMIDT e STERN, 2000).
O RAGE é expresso em uma variedade de tipos celulares, como células
endoteliais, fagócitos mononucleares, músculo liso vascular e neurônios
(KISLINGER et al., 1999). Em situações de aumento da ativação celular ou estresse,
como no envelhecimento, no diabetes, na inflamação e na doença de Alzheimer, a
expressão do RAGE é extraordinariamente aumentada nas células afetadas
(SCHMIDT e STERN, 2000).