quinta-feira, 24 de junho de 2010

Alzheimer e AGEs
















Miranda VH; Outeiro TF. The sour side of neurodegenerative disorders: the effects of protein glycation. J Pathol. 2010; 221(1): 13-25.

O aumento na esperança de vida observada no último século levou ao surgimento de uma série de doenças relacionadas à idade que colocam novos desafios para as sociedades modernas.
Doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer, Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e as doenças do prions, são debilitantes e até agora doenças incuráveis que exigem uma intensa pesquisa. Estas doenças são caracterizadas por uma lenta e progressiva perda de células neuronais, e pela deposição de proteínas desorganizadas e agregadas no cérebro, ambas intra ou extracelularmente. As doenças neurodegenerativas estão associados com o desdobramento e deposição de proteínas específicas, quer intra ou extracelular no sistema nervoso.
Agentes químicos endógenos, tais como oxigênio e açúcares redutores (estresse oxidativo e carbonilíco) desempenham papel importante nos danos de biomoléculas, levando à perda de sua função normal e, finalmente, a disfunção celular e morte.

A glicação de proteínas ocorre em proteínas desdobradas e agregadas,
provocando desenlace das proteínas (intermediários desenovelados) e posterior auto-agregação em fibrilas amilóides insolúveis. Os principais alvos são biomoléculas com grupos amina livre, tais como proteínas, nucleotídeos e também alguns fosfolipídios. Cadeias laterais dos resíduos de arginina e lisina, o grupo N-terminal de aminoácidos das proteínas, e os grupos tiol das cisteínas, são os principais metas de glicação de proteínas.

A glicação é responsável por um aumento tanto da estabilidade de proteínas através da formação de ligações cruzadas e a resistência a protease. AGEs podem levar a danos celulares interagindo com RAGE, induzindo ao estresse oxidativo e respostas inflamatórias celulares.
Além disso, a glicação pode ser responsável, através do receptor para AGE (RAGE), por um aumento do estresse oxidativo e inflamação através da formação de espécies reativas de oxigênio e a indução de NF-kB.

Algumas conseqüências fisiológicas da glicação de proteínas incluem o desenvolvimento de diabetes mellitus e disfunção cardíaca, distúrbios visuais, nefropatia, doenças vasculares aterosclerose e diabetes.
A glicação tem relevância clínica fundamental, uma vez que pode ser utilizado como um biomarcador específico para diversas doenças. No diabetes, por exemplo, os AGEs podem ser utilizados como marcadores de lesão tecidual e pode prever complicações a longo prazo.
As técnicas não-invasivas foram desenvolvidas para avaliar os níveis de AGEs na pele, como o leitor de auto-fluorescência, que rapidamente medem a auto-fluorescência da pele e, portanto, o acúmulo AGE.

Este processo depende várias condições, tais como a concentração e a reatividade do agente de glicação, a presença dos fatores de catalisadores (metais, íons de buffer e oxigênio), o pH fisiológico e temperatura e meia-vida de cada proteína.


Várias proteínas ligadas a doenças neurodegenerativas, como β amilóide, tau, prions e transtirretina, foram encontrados estar glicadas em pacientes, e isto é pensado estar associado com o aumento da estabilidade da proteína através da formação de ligações cruzadas que estabilizam os agregados da proteína.
Príons não são vírus, nem bactérias: são modificações de proteínas normais do corpo. Embora em sua forma normal essas proteínas sejam inofensivas, o acúmulo da forma modificada pode levar à morte de neurônios. Com a degeneração das células nervosas, o tecido cerebral adquire um aspecto esponjoso. Por isso, as doenças causadas por príons são conhecidas como encefalopatias espongiformes.
Portanto, é essencial desvendar os mecanismos moleculares subjacentes à glicação de proteína para compreender seu papel na neurodegeneração. O papel da glicação de proteínas nas principais doenças neurodegenerativas e o destaque no valor potencial da glicação de proteínas como biomarcador ou destino da intervenção terapêutica.

Na doença de Alzheimer (AD), depósitos extracelulares de peptídeo β amilóide (ABeta) (placas amilóides) e depósitos intracelulares de proteína tau (emaranhados neurofibrilares) são as principais características patológicas.




Desde a descoberta de hemoglobina glicada por Dglucose, que é atualmente utilizado como um biomarcador da doença diabetes, a glicação foi amplamente investigado. No entanto, D-glucose é o menos reativo de todos açúcares redutores e sua concentração intracelular é insignificante, enquanto compostos reativos dicarbonílicos são mais reativo. O metilglioxal, presente em todas as células é considerado ser o agente mais reativo da glicação. Methylglyoxal é formada principalmente pela não-enzimáticos β-eliminação do grupo fosfato do triose fosfatos derivados da glicólise.
Um aumento em compostos dicarbonílicos (estresse carbonila) é frequentemente realizado sob a hiperglicemia, o estresse oxidativo ou atividade diminuída de seus caminhos catabólicos.
AGEs podem afetar diretamente a estrutura e a função da proteína e, além disso, as proteínas AGES-modificadas também exercem efeitos celulares mediados por receptores específicos, incluindo o receptor scavenger do macrófago, MSR tipo II, OST-48, 80K-H, galectina-3, CD36 e receptor para AGEs (RAGE).
RAGE pertence à imunoglobulina superfamília de receptores, com um amplo repertório de ligantes que podem ser gerados endogenamente, tais como AGEs, fibrilas Abeta, fibrilas amilóides transtirretina, e anfoterina mediadores pró-inflamatórios como-citocinas, da família S100/calgranulina. Um exemplo é o emprego de fibrilas amilóides. Estas fibrilas são formadas quando determinadas proteínas se enovelam de forma incorreta formando agregados insolúveis. De causas ainda desconhecidas, este processo dá origem a diversas doenças,denominadas amiloidoses, como a doença de Alzheimer.

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