Clique na figura para aumentá-la.
Acredita-se que os AGEs atuem modificando: proteínas intracelulares envolvidas na regulação gênica; moléculas da matriz extracelular vizinha, interferindo na sinalização entre a matriz e a célula, causando disfunção celular; proteínas, como a albumina, que então ativam os receptores de AGEs (RAGEs), estimulando a produção de citocinas inflamatórias como a interleucina 1 e 6, fator de crescimento I, fator de necrose tumoral alfa, prostaglandinas e fator estimulador de colônias de granulócitos.
Os AGEs se acumulam na maioria dos órgãos-alvo que podem ser acometidos no diabetes, como rim e retina e, ainda, nas placas ateroscleróticas. O rim é o principal alvo dos danos mediados por AGEs, tendo em vista que representa o maior sítio de clearence destes produtos.
O N (carboximetil) lisina (CML) e outros AGEs têm sido encontrados em vasos retinianos de portadores de diabetes e se correlacionam com o grau de retinopatia. Elevados níveis de AGEs têm também sido documentados em nervos periféricos de portadores de diabetes e em modelos animais, demonstrou-se que AGEs pioram a neuropatia diabética por reduzirem a velocidade de condução nervosa e o fluxo sangüíneo para os nervos periféricos.
Glicação das proteínas, nucleotídeos e bases fosfolipídios por glioxal e metilglioxal - substratos fisiológicos de um Glioxalase.
O metilglioxal é formado espontaneamente a partir de triosefosfato em todos os organismos com a glicólise anaeróbica e de outras vias não-enzimáticas e enzimáticas de importância diferentes.
O Glioxal é formado por peroxidação lipídica e pela degradação dos monossacarídeos, derivados de proteínas e sacarídeos glicados.
Ambos os compostos podem ser formados pela degradação da monossacarídeos, proteínas glicosiladas, intermediários glicolíticos - e mesmo de degradação de agentes derivados - durante o processamento da amostra para a estimativa da sua concentração em amostras fisiológicas. Como conseqüência, as concentrações fisiológicas de metilglioxal e glioxal têm sido muitas vezes subestimada.
Glioxal e metilglioxal são potentes agentes glicantes. Glicação das proteínas é uma complexa série de reações paralelas e seqüenciais chamados coletivamente de reação de Maillard. Ela ocorre em todos os tecidos e fluidos corporais. Reações na fase inicial da glicação de proteínas pode levar glicose para a formação de frutose-lisina (FL) e N-terminal de aminoácidos frutosaminas resíduos derivados.
Reações das fases posteriores forma adutos estáveis fase final chamada produtos finais da glicação avançada (AGEs). Em contraste, glioxal e metilglioxal reage com proteínas para formar diretamente os resíduos de AGE e de forma relativamente rápida.
O aumento de AGEs está relacionado à diminuição da atividade de Glioxalase 1 -Glo1 e aumento da concentração metilglioxal.
Thornalley, Paul J. Protein and nucleotide damage by glyoxal and methylglyoxal in physiological systems - role in ageing and disease. Drug Metabol Drug Interact. 2008 ; 23(1-2): 125–150.
Nenhum comentário:
Postar um comentário