Aumento da glicação não enzimática Os produtos finais da glicação e oxidação não enzimática de proteínas e lipídeos (AGEs — advanced glycation end products) e a interação com seus receptores (RAGE — receptor for advanced glycation end products), imunoglobulinas presentes na superfície de algumas células com fibroblastos, macrófagos, células do endotélio vascular e do tecido periodontal, são considerados um dos grandes responsáveis pelas complicações crônicas (por ex. nefropatia, retinopatia, neuropatia) em pacientes diabéticos.
A disfunção vascular contribui regularmente para todas as complicações diabéticas, e abordagens terapêuticas que visam a vasculatura (mostrado no centro-de-rosa escuro, onde as três áreas de sobreposição) revelam alguma eficácia contra todas as complicações. Os rins, olhos e nervos também podem ser alvo de abordagem específica do órgão. ARI(inibidor da aldose redutase), GAG (glicosaminoglicanos), RAGE (receptor para produtos de glicação avançada); VEGF (fator de crescimento endotelial vascular).
Estabelecer a causa da diabetes permanece o passo fundamental rumo à erradicação da doença, mas a prevenção e melhoria de complicações do diabetes é igualmente importante para os milhões de indivíduos que já têm a doença ou são susceptíveis de desenvolvê-lo antes da profilaxia ou da cura tornar-se disponíveis rotineiramente.
Calcutt, N.A., Cooper M.E., Kern, T.S. e Schmidt, A. M.Therapies for hyperglycaemia-induced diabetic complications: from animal models to clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8(May): 417-430.
Carboidratos aldeídicos ou cetônicos, a exemplo da glicose e frutose, reagem não-enzimaticamente com grupos amínicos livres encontrados em proteínas, para formarem aldiminas e cetiminas, conhecidas como bases de Schiff ou compostos de Maillard. Essas bases são os primeiros compostos a serem formados na reação de glicação e são instáveis. No entanto, períodos longos de glicemia elevada e, sobretudo, se as proteínas utilizadas na glicação pertencerem a estruturas de longa duração (por ex. colágeno, cristalino, mielina, elastina, mioglobina, hemoglobina, lipoproteínas de baixa densidade) faz com que os complexos de Maillard sofram modificações para ceto-aminas secundárias, conhecidas como arranjos moleculares de Amadori, que os tornam mais estáveis, porém quimicamente reversíveis. As condições que originam esses complexos, quando mantidas, permitem o acúmulo dos AGEs, que por serem moléculas estáveis não se degradam mesmo quando os níveis de glicemia retornam à normalidade. Pele, rins, artérias, capilares e proteínas do sangue são os principais locais de depósito dos AGEs.
A formação dos AGEs está relacionada ao tempo em que o organismo ficou exposto à hiperglicemia. Portanto, quanto maior a duração do diabetes e pior o controle glicêmico, maior será a quantidade desses produtos circulando e acumulados nos tecidos periodontais . O controle da glicemia provavelmente é uma das poucas, se não a única, maneira de reduzir a formação dos AGEs.
A associação dos AGEs com seus receptores (RAGE) estimula a produção excessiva, por macrófagos, de mediadores inflamatórios como a interleucina 1 e 6, fator de crescimento I, fator de necrose tumoral alfa, prostaglandina e fator estimulador de colônias dos granulócitos. Essas substâncias estimulam a transformação do colágeno em compostos menos solúveis, mais resistentes à ação de enzimas e menos flexíveis, o que contribui para a dificuldade de cicatrização encontrada em pacientes diabéticos. Elas também ativam osteoclastos e colagenases, conduzindo à destruição do osso e tecido conjuntivo, aumentando a progressão e severidade da doença periodontal.
Simultaneamente, a infecção periodontal, condicionada por células fagocitárias com monócitos, pode induzir a um estado crônico de resistência à insulina, contribuindo para o ciclo de hiperglicemia. O acúmulo dos AGEs aumenta a trilha clássica da destruição tecidual, resultando em doença periodontal mais grave e em maior dificuldade de controlar a glicemia do diabético.
O retardo na ocorrência dessas complicações pode ser alcançado com a diminuição da formação e acúmulo desses produtos através do melhor controle glicêmico. Além disso, muitas pesquisas estão sendo realizadas para encontrar um medicamento que seja capaz de inibir a formação e os efeitos dos AGEs nos tecidos. A aminoguanidina demonstrou eficácia na inibição do entrecruzamento ocasionado pelos AGEs e as proteínas do plasma e colágeno, retardando a evolução de lesões microvasculares encontradas na retina e glomérulos de animais diabéticos.
As características funcionais de diversas moléculas da matriz extracelular são alteradas pela ação dos AGEs. O colágeno foi a primeira proteína em que se observou a presença de ligações intermoleculares covalentes produzidas pelos AGEs. O menos sensível à degradação enzimática é o colágeno glicosilado. Isso dificulta uma cicatrização normal do tecido danificado, o qual é observado com colágeno tipo IV proveniente da membrana basal glomerular quando exposta à ação das metaloproteinases. A formação de AGEs no colágeno tipo IV na membrana basal dificulta a associação lateral dessas moléculas em uma estrutura tridimensional complexa que gera reticulação das fibras de forma anárquica, causando aumento da permeabilidade. No colágeno tipo I, a agregação molecular resultante induz certa distorção da estrutura molecular da fibrila.
O diabetes melito está relacionado a diversas alterações que podem predispor à doença periodontal. Dentre elas, destacam-se as alterações bioquímicas, como produção de AGES, hiperglicemia intracelular gerando distúrbios nas vias do poliol, alterações na saliva, distúrbios imunológicos, como redução da função dos neutrófilos e aumento da produção de citocinas e mediadores inflamatórios, alterações genéticas que aumentam a probabilidade de desenvolvimento da doença periodontal e lesões teciduais, como comprometimento do metabolismo do colágeno, aumento da permeabilidade vascular e espessamento da membrana basal capilar. Os AGEs parecem ser um dos principais responsáveis pelas alterações que levam à doença periodontal, pois estão relacionados à diminuição da eficiência dos neutrófilos, aumento da destruição dos tecidos conjuntivo e ósseo, danos vasculares e produção exagerada de mediadores inflamatórios.
Alves et al. Mecanismos Patogênicos da Doença Periodontal Associada ao Diabetes Melito. Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51(7):1050-1057.
A geração irreversível de produtos finais de glicação, que ocorre após as ligações covalentes não enzimáticas da glicose com as proteínas e lipídeos, induzindo a produção de EROs (Rocha et al., 2006, Forgiarini et al., 2009).
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