Vários mecanismos têm surgido, ao longo da evolução, para limitar o acúmulo de AGEs modificados e moléculas de disfunção subseqüentes. As principais vias envolvidas no metabolismo de AGEs estão resumidos aqui.
A figura mostra o metabolismo e fatores que influenciam a homeostase de AGEs e sua concentração em compartimentos corporais.
1.A glicose tem baixa atividade glicanção
A primeira limitação da reação de Maillard nos organismos animais está na propriedade química da glicose, o principal açúcar, que é menos reativo com aminas que outros açúcares e compostos dicarbonílicos, devido a alta estabilidade de sua estrutura em anel e, inversamente, pelo baixo nível da configuração aberta, que é a forma mais reativa (por causa do grupo carbonila livre). Isto levou a falsa hipótese que a glicose minimizava a formação de AGEs. Em comparação, a galactose é 5 vezes mais reativo com aminas que a glicose; a frutose 8 vezes; a deoxiglucose 25 vezes; e a ribose, 100 vezes. Além disso, o nível de glicose no sangue é mantido em uma faixa de concentrações baixas (3-6mM) por mecanismos de feedback muito bem regulado e contínuo. Curiosamente, os níveis fisiológicos de outros reativos açúcares (frutose, a ribose) e dicarbonílicos (MGO) gerados durante o metabolismo intermediário são mantidas em um nível muito inferior (micromolar).
Outro mecanismo que reduz o nível de glicose intracelular e minimiza o estresse carbonílico, é a polimerização do excesso de glicose em glicogênio, polissacarídeo não redutores (assim não glicante).
2. A barreira digestiva limita a absorção de AGEs derivados da dieta
A glicação de alimentos é conhecida por reduzir o valor nutricional das proteínas. Poucos estudos têm investigado a digestão e a absorção de AGEs dietéticos. A sua absorção tem sido estimada entre 10 e 30% dos AGEs ingeridos. Isto sugere que a barreira digestiva limita a biodisponibilidade de AGEs derivados dos alimentos, mas a pequena quantidade absorvida poderia participar no estresse carbonílico, principalmente no caso de doenças associadas, como diabetes ou a nefropatia.
3. Mecanismos de defesa celular
Há vários mecanismos que tendem a limitar o nível celular de proteínas modificadas por AGEs pela eliminação e metabolismo de compostos carbonílicos, tais como:
a. agentes de baixo peso molecular
(1) Glutationa reduzida
A Glutationa em sua forma reduzida (GSH) funciona como um limpador de radical livre, e como cofator da glutationa peroxidase (GPx) e glutationa S-transferase (GST). A GSH é um importante antioxidante endógeno e agente limpador de carbonilas, o que contribui para manter o status redox celular e protege as células do estresse oxidativo. A depleção de GSH no diabetes é a conseqüência de ROS e geração de compostos carbonílicos, que reagem com GSH, alterando assim o equilíbrio redox e levando por fim ao estresse oxidativo. Carbonilas reagem com GSH, tanto através de um mecanismo não-enzimática, e através de um mecanismo de GSH-transferase (GST) mediada. Finalmente, dipeptídeos contendo tiol e histidina (incluindo a carnosina) podem atuar como agentes de ligação de carbonilas.
(2) monóxido de carbono
O monóxido de carbono (CO) é um fator gasoso endógeno produzidos durante a degradação do heme pela heme oxigenase-1. O efeito vasorelaxante do CO implica em dois mecanismos: (a) aumento dos níveis de cGMP, que inibem a geração de inositol trifosfato e abrindo canais de Ca2 +, diminuindo a concentração de cálcio intracelular [Ca2 +]; e (b) abrindo os canais de alta condutância de cálcio ativado (KCA), o que resulta em hiperpolarização da membrana, inibição da liberação de inositol trifosfato, e diminuição do nível de Ca2 +. Em ratos diabéticos (STZ-tratados), o efeito vasorelaxante de CO mediado pelo GMPc é mantido, enquanto seu efeito regulador sobre a atividade dos canais KCa é reduzida. Esta diminuição da atividade CO-vasorelaxante resulta da glicação canal KCA das proteínas.
(3) A bilirrubina e biliverdina redutase
A bilirrubina é produzida em todo o catabolismo do heme, que gera a biliverdina, que é reduzida a bilirrubina pela biliverdina redutase (BVR). A Bilirubina exibe potente atividade antioxidante. A bilirrubina aumenta a taxa de transporte de glicose e expressão de GLUT-1 e inverte a alta de glicose -autoregulação induzida do sistema de transporte de glicose nas células endoteliais. Baixos níveis de bilirrubina sérica estão associados com microalbuminúria e aterosclerose subclínica em pacientes com diabetes tipo 2. Da mesma forma, exibe atividade BVR antioxidante forte e modula a função biológica do IRS-1 e PI3K, através de sua ligação com a subunidade p85 da PI3 quinase.
(4) de ácido úrico
O ácido úrico é o produto final da oxidação (em humanos) do metabolismo das purinas e é gerada pela xantina oxidase oriundo da xantina e hipoxantina. O ácido úrico é um potente antioxidante em condições fisiológicas (em seres humanos, o ácido úrico representa a metade da capacidade antioxidante do plasma sangüíneo. No entanto, a hiperuricemia é também um importante fator de risco e até mesmo um marcador de risco para diabetes e suas complicações cardiovasculares e renais. As concentrações elevadas de ácido úrico tornar-se pró-oxidantes em um ambiente oxidativo, onde as funções do ácido úrico como um tranportado redox antioxidante / pró-oxidantes de urato. Na parede vascular, contribui para melhorar a oxidação do LDL e promover a aterosclerose acelerada.
(5) Vitaminas
As vitaminas A (retinol), E (tocoferol) e C (L-ácido ascórbico) são nutrientes essenciais derivados da dieta dos seres humanos, pois eles neutralizam diretamente os radicais livres e ROS. Eles podem interagir através de processos de reciclagem, que regeneram suas formas reduzidas. A vitamina E reage diretamente com os radicais peroxila e superóxido, desempenham um papel fundamental na proteção das membranas contra a peroxidação lipídica. Embora seja debatido, os níveis plasmáticos de vitaminas A, C e E não são significativamente alterados em pacientes diabéticos e em modelos animais experimentais de diabetes. A proteína carreadora de retinol 4, a transportadora plasmáticos de retinol, é elevada em indivíduos resistentes à insulina e diabetes tipo 2 (revisado por Redondo e colegas).
Leve níveis plasmáticos deficientes de vitamina B1 (tiamina) é observada em pacientes com diabetes, resultando em uma diminuição da via redutiva da pentose fosfato (PPP). A administração de tiamina e os pró-fármacos benfotiamine restauram a função normal da PPP e inibe as complicações posteriores do diabetes. A Vitamina B6 (piridoxal-fosfato), apresenta propriedades de limpador de carbonilas e assim poderia neutralizar AGEs e AGEs-ligados nas complicações do diabetes.
b. defesas antioxidantes celulares
(1) superóxido dismutase
A superóxido dismutase (SOD) catalisa a dismutação do O2°- em H2O2 e O2. Três formas de SOD foram descritas em seres humanos, dependendo do metal cofator, dois são SODs Cu / Zn-dependente, um (SOD1) está localizado no citoplasma, e um (SOD3) está no meio extracelular, enquanto de Mn dependente -SOD2 está localizado na mitocôndria.
O efeito da hiperglicemia sobre a atividade da SOD é dependente de células e tecidos em ratos tratados com STZ. Cu / Zn-SOD pode ser inativada por glicação em condições hiperglicêmicas, particularmente em células vermelhas de pacientes com diabetes. No entanto, a glicação não induz maiores alterações na atividade da SOD, que pode ser normalizada ou mesmo aumentada por antioxidantes (probucol, vitamina E, vitamina C), pelo captopril e DHEA, quando administrado a animais no início do protocolo. Curiosamente, a mutação de gene Cu / Zn SOD1 na esclerose lateral amiotrófica familiar (ALS), SOD1 torna altamente suscetíveis à glicação e inativa a sua atividade, sugerindo um papel para a glicação SOD1 no estresse oxidativo associado à disfunção neuronal na ALS familiar.
(2) Catalase
A catalase é expressa principalmente em peroxissomos, onde catalisa a decomposição do H2O2 a água e O2. Catalase é muito eficaz na neutralização de alta tóxicos concentrações de H2O2, sem alterar os níveis de concentrações baixas (que são vitais para muitos processos fisiológicos, enquanto que altas concentrações são tóxicos para as células de mamíferos). Quimicamente em animais diabetes induzidos tratado STZ no resulta em aumento da atividade da catalase no coração, aorta e cérebro, entretanto é diminuída no fígado e glóbulos vermelhos. Essas modificações são normalizadas pelo co-tratamento dos animais com captopril, probucol, ou aminoguanidina. No entanto, estas moléculas não têm efeito quando o tratamento é administrado várias semanas após o início da diabete.
(3) Glutationa peroxidase
A glutationa peroxidase-1 (GPx-1) está envolvida na detoxificação de H2O2 e peróxidos lipídios. É onipresente expressa no citosol e nas mitocôndrias. Mutações no gene GPx-1 estão associados com maior risco de aterosclerose e de diabetes. GPx expressão-1 é alterada no diabetes. É maior no fígado, rins, aorta, e sangue, entretanto esta atividade é reduzida no coração e na retina. Embora GPx-1 pode ser aumentada no pâncreas como um mecanismo compensatório em relação ao estresse oxidativo, as células beta produtoras de insulina apresentam níveis intrínsecos muito baixos de atividades e das proteínas antioxidantes, particularmente GPx-1, o que torna estas células muito vulneráveis às ROS.
(2) Catalase
A catalase é expressa principalmente em peroxissomos, onde catalisa a decomposição do H2O2 a água e O2. Catalase é muito eficaz na neutralização de alta tóxicos concentrações de H2O2, sem alterar os níveis de concentrações baixas (que são vitais para muitos processos fisiológicos, enquanto que altas concentrações são tóxicos para as células de mamíferos). Quimicamente em animais diabetes induzidos tratado STZ no resulta em aumento da atividade da catalase no coração, aorta e cérebro, entretanto é diminuída no fígado e glóbulos vermelhos. Essas modificações são normalizadas pelo co-tratamento dos animais com captopril, probucol, ou aminoguanidina. No entanto, estas moléculas não têm efeito quando o tratamento é administrado várias semanas após o início da diabete.
(3) Glutationa peroxidase
A glutationa peroxidase-1 (GPx-1) está envolvida na detoxificação de H2O2 e peróxidos lipídios. É onipresente expressa no citosol e nas mitocôndrias. Mutações no gene GPx-1 estão associados com maior risco de aterosclerose e de diabetes. GPx expressão-1 é alterada no diabetes. É maior no fígado, rins, aorta, e sangue, entretanto esta atividade é reduzida no coração e na retina. Embora GPx-1 pode ser aumentada no pâncreas como um mecanismo compensatório em relação ao estresse oxidativo, as células beta produtoras de insulina apresentam níveis intrínsecos muito baixos de atividades e das proteínas antioxidantes, particularmente GPx-1, o que torna estas células muito vulneráveis às ROS.
Anne Negre-Salvayre, Robert Salvayre, Nathalie Augé, Reinald Pamplona, Manuel Portero-Otín.Hyperglycemia and Glycation in Diabetic Complications. Antioxidants & Redox Signaling. December 2009, 11(12): 3071-3109.
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